Идиопатический фиброзирующий альвеолит: этиология, патогенез, лечение

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) – это заболевание, которое остается одним из наименее изученных, среди других патологий интерстиция легких. При этом типе альвеолита происходит воспаление легочного интерстиция с его фиброзом. Страдают в том числе, воздухоносные пути, паренхима легких. Это негативным образом сказывается на состоянии органов дыхания, приводит к их рестриктивным изменениям, нарушению газообмена и дыхательной недостаточности, что становится причиной летального исхода.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит также называют идиопатическим легочным фиброзом. Такой терминологией пользуются преимущественно английские специалисты (idiopathic pulmonary fibrosis), а также немецкие пульмонологи (idiopa-thische Lungenfibrose). В Великобритании ИФА называют «криптогенным фиброзирующим альвеолитом» (cryptogenic fibrosing alveolitis).

Термины «криптогенный» и «идиопатический» имеют некоторые различия, но в сейчас их используют как синонимы. Оба этих слова означают, что причина болезни остается невыясненной.

Эпидемиология и факторы риска

Статистические сведения, отражающие степень распространенности болезни, весьма противоречивы. Предполагается, что обусловлены такие расхождения учетом пациентов не только с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, ни и с прочими идиопатическими интерстициальными пневмониями (ИИП).

Из 100 000 мужчин с патологией сталкивается 20 человек, а из 100 000 женщин – 13 человек. В год на каждые 100 000 мужчин заболевает 11 человек, а на каждые 100 000 женщин – 7 человек.

Хотя причины идиопатического альвеолита на сегодняшний день неизвестны, ученые не оставляют попыток выяснить истинную природу происхождения болезни. Есть предположение, что патология имеет генетическую основу, когда у человека прослеживается наследственная предрасположенность к формированию фиброзных тканей в легких. Случается это в ответ на любое повреждение клеток органов дыхания. Эту гипотезу ученые подтверждают семейным анамнезом, когда у кровных родственников прослеживается данное заболевание. Также в пользу генетической основы болезни указывает то, что легочный фиброз часто манифестирует у пациентов с наследственными патологиями, например, с болезнью Гоше.

Структурные изменения в легких

Основными характеристиками морфологической картины идиопатического фиброзирующего альвеолита являются:

• Наличие плотного фиброза легочной паренхимы.

• Морфологические изменения распределены по пятнистому неоднородному типу. Такая пятнистость обусловлено тем, что в легких чередуются участки здоровых и поврежденных тканей. Изменения могут быть фиброзными, кистозными и по типу интерстициального воспаления.

• Верхняя часть ацинуса рано включается в воспалительный процесс.

В целом гистология легочной ткани при идиопатическом фиброзирующем альвеолите напоминает аналогичную картину, что и при интерстициальной пневмонии.

Симптомы идиопатического фиброзирующего альвеолита

Чаще всего фиброзирующий идиопатический альвеолит диагностируется у пациентов старше 50 лет. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Примерное соотношение составляет 1,7:1.

Пациенты указывают на одышку, которая постоянно усиливается. Больной не в состоянии сделать глубокий вдох (инспираторная одышка), его преследует сухой кашель без выделения мокроты. Одышка возникает у всех пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом.

Чем сильнее одышка, тем тяжелее течение болезни. Появившись однажды, она уже не проходит, а только прогрессирует. Причем ее возникновение не имеет зависимости от времени суток, от температуры окружающей среды и других факторов. Фазы вдоха у пациентов укорочены, а также как и фазы выдоха. Поэтому дыхание таких больных учащенное. У каждого из них наблюдается гипервентиляционный синдром.

Если человек хочет сделать глубокий вдох, то это приводит к возникновению кашля. Однако развивается кашель не у всех больных, поэтому в диагностическом плане он не представляет интереса. В то время как у людей с хронической обструктивной болезнью легких, с которой часто путают ИФА, кашель будет присутствовать всегда. По мере прогрессирования болезни, одышка приводит к тому, что человек становится инвалидом. Он утрачивает способность произнести длинную фразу, не может ходить и самостоятельно ухаживать за собой.

Манифест патологии малозаметен. Некоторые пациенты отмечают, что фиброзирующий альвеолит начал развиваться у них по типу ОРВИ. Поэтому некоторые ученые предполагают, что заболевание может иметь вирусную природу. Так как патология развивается медленно, человек успевает приспосабливаться к своей одышке. Незаметно для себя, люди снижают свою активность и переходят к более пассивной жизни.

Продуктивный кашель, то есть кашель, который сопровождается выделением мокроты, развивается не более чем у 20% пациентов. В слизи может присутствовать гной, особенно у тех пациентов, которые страдают от тяжелой формы идиопатического фиброзирующего альвеолита. Этот признак является опасным, так как указывает на присоединение бактериальной инфекции.

Повышение температуры тела и появление крови в мокроте для этого заболевания не характерно. Во время прослушивания легких, врач аускультирует крепитации, которые возникают в конце вдоха. Если в мокроте появляется кровь, то пациент должен быть направлен на обследование по поводу рака легких. Это заболевание у пациентов с ИФА диагностируется в 4-12 раз чаще, чем у здоровых людей, даже тех, которые курят.

К прочим симптомам ИФА относят:

• Боли в суставах.

• Боли в мышцах.

• Деформации ногтевых фаланг, которые начинают напоминать барабанные палочки. Этот симптом встречается у 70% пациентов.

Крепитации в конце вдоха становятся интенсивнее, а в его начале будут более нежными. Специалисты сравнивают конечную крепитацию с треском целлофана или со звуком, который издается во время открывания замка-молнии.

Если на ранней стадии развития болезни крепитации прослушиваются преимущественно в заднебазальных отделах, то по мере ее прогрессирования скрипы будут слышны по всей поверхности легких. Не в конце вдоха, а на всей его протяженности. Когда болезнь только начала развиваться, крепитация может отсутствовать при наклоне туловища вперед.

Сухие хрипы выслушиваются не более чем у 10% пациентов. Чаще всего их причиной становится присоединившийся бронхит. Дальнейшее развитие болезни приводит к возникновению симптомов дыхательной недостаточности, развитию легочного сердца. Цвет кожи приобретает пепельно-синюшный окрас, 2 тон над легочной артерией усиливается, сердцебиение учащается, шейные вены набухают, конечности отекают. Конечная стадия болезни приводит к выраженному похудению человека, вплоть до развития кахексии.

Диагностика идиопатического фиброзирующего альвеолита

Способы диагностики идиопатического фиброзирующего альвеолита на данный момент времени пересмотрены. Хотя такая методика исследования, как открытая биопсия легких дает максимально достоверный результат и считается «золотым стандартом» диагностики, ее практикуют не всегда.

Это объясняется существенными минусами открытой биопсии легких, среди которых: процедура инвазивная, стоит она дорого, после ее проведения лечение нужно будет отложить до тех пор, пока пациент не восстановится. Кроме того, несколько раз биопсию провести не удастся. Определенной части пациентов выполнить ее вовсе невозможно, так как сделать это не позволяет состояние здоровья человека.

Базовые диагностические критерии, которые были разработаны для обнаружения идиопатического фиброзирующего альвеолита:

• Другие патологии интерстиция легких исключены. Имеются в виду заболевания, которые могли быть спровоцированы приемом медикаментов, вдыханием вредных веществ, системным поражением соединительной ткани.

• Функция внешнего дыхания снижена, газообмен в легких нарушен.

• В ходе проведения КТ обнаруживаются двусторонние сетчатые изменения в легких, в их базальных отделах.

• Другие болезни не подтверждаются после выполнения трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа.

К дополнительным диагностическим критериям относят:

• Пациент старше 50 лет.

• Одышка возникает незаметно для больного, усиливается при физической нагрузке.

• Заболевание имеет длительное течение (от 3 месяцев и больше).

• В базальных отделах легких слышна крепитация.

Чтобы врач имел возможность выставить диагноз, необходимо найти подтверждение 4 основных критериев и 3 дополнительных. Оценка клинических критериев позволяет определить ИФА с высокой степенью вероятность, вплоть до 97% (данные предоставлены Raghu и соавторами), но сама чувствительность критериев приравнивается к 62%. Поэтому около трети пациентов все-таки нуждаются в выполнении биопсии легких.

Высокоточная компьютерная томография позволяет повысить качество обследования легких и облегчает диагностику ИФА, а также других аналогичных патологий. Ее исследовательская ценность приравнивается к 90%. Многие специалисты настаивают на том, чтобы вовсе отказаться от биопсии, при условии, что высокоточная томография выявила характерные для идиопатического альвеолита изменения. В данном случае речь идет о «сотовом» легком (когда площадь поражения составляет 25%), а также о гистологическом подтверждении наличия фиброза.

Лабораторная диагностика глобального значения в плане обнаружения патологии не имеет.

Основные характеристики полученных анализов:

• Умеренное повышение СОЭ (диагностируется у 90% пациентов). Если СОЭ увеличивается значительно, то это может указывать на раковую опухоль, либо на острую инфекцию.

• Повышение криоглобулинов и иммуноглобулинов (у 30-40% пациентов).

• Повышение антинуклеарного и ревматоидного фактора, но без выявления системной патологии (у 20-30% пациентов).

• Повышение сывороточного уровня общей лактатдегидрогеназы, что обусловлено повышенной активностью альвеолярных макрофагов и альвеоцитов 2 типа.

• Повышение уровня гематокрита и эритроцитов.

• Увеличение уровня лейкоцитов. Этот показатель может быть признаком присоединения инфекции, либо признаком приема глюкокортикостероидов.

Так как фиброзирующий альвеолит приводит к нарушениям в функционировании легких, важно оценить их объем, то есть их жизненную емкость, общую емкость, остаточный объем и функциональную остаточную емкость. При выполнении теста коэффициент Тиффно будет находиться в пределах нормы, либо даже повышаться. Анализ кривой «давление-объем» покажет ее смещение вправо и вниз. Это свидетельствует о снижении растяжимости легких и об уменьшении их объема.

Описанный тест отличается высокой чувствительностью, поэтому его можно применять для ранней диагностики патологии, когда другие исследования еще не позволяют обнаружить какие-либо изменения. К примеру, газовый анализ крови, проведенный в состоянии покоя, не выявит каких-либо нарушений. Снижение парциального напряжения кислорода артериальной крови наблюдается только при физических нагрузках.

В дальнейшем гипоксемия будет присутствовать даже в состоянии покоя и сопровождаться гипокапнией. Гиперкапния развивается только на конечной стадии болезни.

При проведении рентгенографии чаще всего удается визуализировать изменения ретикулярного или ретикулонодулярного типа. Они будут обнаружены в обоих легких, в их нижней части.

Ретикулярная ткань при фиброзирующем альвеолите становится грубой, в ней формируются тяжи, кистозные просветления диаметром 0,5-2 см. Именно они формируют картину «сотового легкого». Когда заболевание достигает терминальной стадии, возможно визуализировать девиацию трахеи вправо и трахеомегалию. При этом специалисты должны учитывать, что у 16% пациентов рентгенологическая картина может сохраняться в пределах нормы.

Если у больного в патологический процесс вовлечена плевра, развивается внутригрудная аденопатия и становятся заметны уплотнения паренхимы, то это может указывать на осложнение ИФА раковой опухолью, либо на другую болезнь легких. Если у пациента одновременно развивается альвеолит и эмфизема, то легочный объем может сохраняться в пределах нормы, либо даже быть повышенным. Еще один диагностический признак сочетания этих двух болезней – это ослабление сосудистого рисунка в верхней части легких.

Во время выполнения высокоразрешающей компьютерной томографии врачи обнаруживают следующие признаки:

• Нерегулярные линейные тени.

• Кистозные просветления.

• Фокальные очаги снижения прозрачности легочных полей по типу «матового стекла». Площадь поражения легких составляет 30%, но не более.

• Утолщение стенок бронхов и их иррегулярность.

• Дезорганизация легочной паренхимы, тракционные бронхоэктазы. В большей степени страдают базальные и субплевральные отделы легких.

Если данные КТ оцениваются специалистом, то диагноз будет верен на 90%.

Это исследование позволяет разграничить идиопатический фиброзирующий альвеолит с другими заболеваниями, имеющими сходную картину, среди таковых:

• Хронический гиперчувствительный пневмонит. При этой болезни у пациента отсутствуют «сотовые» изменения в легких, заметны центролобулярные узелки, а само воспаление сосредоточено в верхней и в средней части легких.

• Асбестоз. В этом случае у больного формируются плевральные бляшки и паренхиматозные ленты фиброза.

• Десквамативная интерстициальная пневмония. Затемнения по типу «матового стекла» будут протяженными.

По данным компьютерной томографии можно составить прогноз для пациента. Он будет лучше для больных с синдромом матового стекла, а хуже для пациентов с ретикулярными изменениями. Промежуточный прогноз указывается для больных со смешанными признаками.

Это объясняется тем, что пациенты с синдромом матового стекла лучше реагируют на терапию глюкокортикостероидами, что отражается характерными признаками при проведении КТВР. Сейчас врачи в большей мере ориентируются именно на данные компьютерной томографии при составлении прогноза, чем на другие методики (лаваж бронхов и альвеол, легочные тесты, биопсию легких). Именно компьютерная томография позволяет оценить степень вовлечения паренхимы легких в патологический процесс. В то время как биопсия дает возможность исследовать только определенный участок органов.

Бронхоальвеолярный лаваж не следует исключать из диагностической практики, так как он дает возможность определить прогноз патологии, ее течение и наличие воспаления. В лаваже при ИФА обнаруживается повышенная численность эозинофилов и нейтрофилов. В то же время этот признак характерен для других заболеваний легочной ткани, поэтому переоценивать его значимость не следует.

Высокий уровень эозинофилов в лаваже ухудшает прогноз идиопатического фиброзирующего альвеолита. Дело в том, что такие пациенты чаще всего плохо реагируют на лечение кортикостероидными препаратами. Их применение позволяет снизить уровень нейтрофилов, но численность эозинофилов остается как и прежде.

Если в лаважной жидкости обнаруживаются высокие концентрации лимфоцитов, то это может указывать на благоприятный прогноз. Так как их повышение часто происходит при адекватном ответе организма на лечение кортикостероидами.

Трансбронхиальная биопсия позволяет получить лишь небольшой участок ткани (не более 5 мм). Поэтому информативная ценность исследования снижена. Так как этот метод является относительно безопасным для пациента, то его практикуют на ранних стадиях развития болезни. Биопсия позволяет исключить такие патологии, как саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, раковые опухоли, инфекции, эозинофильную пневмонию, гистоцитоз, альвеолярный протеиноз.

Как было сказано, биопсия открытого типа считается классическим способом диагностики ИФА, она позволяет точно выставить диагноз, но спрогнозировать развитие патологи и ее ответ на предстоящее лечение с помощью этого метода невозможно. Заместить открытую биопсию можно торакоскопической биопсией.

Это исследование предполагает забор аналогичного количества тканей, но продолжительность дренажа плевральной полости не такая длительная. Это позволяет сократить время нахождения пациента в больнице. Осложнения от торакоскопической процедуры развиваются реже. Как показывают исследования открытую биопсию нецелесообразно назначать всем пациентам без исключения. Она реально требуется только 11-12% больных, но не более.

В международной классификации болезней 10 пересмотра ИФА определяется как «J 84.9 – Интерстициальная легочная болезнь неуточненная».

Диагноз может быть сформулирован следующим образом:

• ИФА, ранняя стадия, дыхательная недостаточность 1 степени.

• ИФА на стадии «сотового легкого», дыхательная недостаточность 3 степени, хроническое легочное сердце.

Лечение идиопатического фиброзирующего альвеолита

Действенные методы лечения ИФА на данный момент времени не разработаны. Тем более что дать заключение по поводу эффективности результатов терапии сложно, так как данные о естественном течении болезни минимальные.

Лечение базируется на применении препаратов, снижающих воспалительную реакцию. Используются кортикостероиды и цитостатики, которые оказывают влияние на иммунитет человека и способствуют уменьшению воспаления. Такая терапия объясняется предположением, что идиопатический фиброзирующий альвеолит развивается на фоне хронического воспаления, которое влечет за собой фиброз. Если эту реакцию подавить, то можно не допустить образования фиброзных изменений.

Есть три возможных направления терапии:

• Лечение только глюкокортикостероидами.

• Лечение глюкокортикостероидами с азатиоприном.

• Лечение глюкокортикостероидами с циклофосфамидом.

Международный консенсус, проведенный в 2000 году, советует использовать в лечении именно 2 последних схемы, хотя доводы в пользу их эффективности по сравнению с монотерапией глюкокортикостероидами отсутствуют.

Многие врачи на сегодняшний день назначают глюкокортикостероиды для приема внутрь. В то время как добиться положительных результатов удается только у 15-20% пациентов. Лучше реагируют на подобную терапию лица младше 50 лет, преимущественно женщины, если у них в лаваже с бронхов и альвеол выявляются повышенные значения лимфоцитов, а также диагностированы изменения по типу матового стекла.

Рекомендации по лечению ИФА:

• Назначение Преднизолона или другого стероидного препарата в такой же дозе:

• 0,5 мг/кг массы тела, 1 раз в сутки в течение 28 дней.

• 0,25 мг/кг массы тела, 1 раз в сутки в течение 8 недель. (дозировку уменьшают по 0,125 мг/кг в сутки или по 0,25 мг/кг через день.)

• Дополнение терапии Азатиоприном. Максимальная суточная доза составляет 150 мг в сутки. Рассчитывают ее по 2-3 мг/кг массы тела.

• Как вариант, терапия Преднизолоном может быть дополнена Циклофосфамидом. Назначают пациентам по 2 мг/кг массы тела. Суточная доза не должна превышать 150 мг. Стартовая доза составляет 25-50 мг в сутки. Ее плавно увеличивают на 25 мг каждую 1 или 2 недели. Повышение продолжается до тех пор, пока суточная доза не достигнет максимальной.

Лечение должно продолжаться не менее полугода. Чтобы оценить его эффективность обращают внимание на симптомы болезни, на результаты рентгенографии и других методик. Во время лечения нужно следить за самочувствием пациента, так как подобная терапия сопряжена с высоким риском развития осложнений.

Циклофосфамид – это алкилирующий цитостатик, который снижает активность иммунитета за счет уменьшения уровня лейкоцитов в организме. Особенно заметно падение численности лимфоцитов.

Азатиоприн – это его пуриновый аналог. Он блокирует выработку ДНК, вызывает лимфопению, способствует снижению Т- и В-лимфоцитов, противостоит продукции антител и натуральных клеток-киллеров. Азатиоприн в отличие от Циклофосфамида не так сильно снижает иммунитет, но способствует купированию воспаления. Это возможно за счет подавления продукции простагландинов, а также препарат препятствует проникновению нейтрофилов в область воспаления.

Есть и такие специалисты, которые выступают против применения цитостатиков в лечении ИФА. Они обосновывают это тем, что вероятность развития осложнений при такой терапии крайне высок. Это особенно актуально в случае применения Циклофосфамида. Самым частым побочным эффектом является панцитопения. Если тромбоциты падают ниже 100 000/мл, либо уровень лимфоцитов опускается ниже 3 000/мл, то дозировку препаратов снижают.

Помимо лейкопении лечение Циклофосфамидом сопряжено с развитиями таких побочных эффектов, как:

• Рак мочевого пузыря.

• Геморрагический цистит.

• Стоматит.

• Нарушение стула.

• Высокая восприимчивость организма к инфекционным заболеваниям.

Азатиоприн, в свою очередь, может стать причиной нарушений в функционировании органов пищеварительной системы, а также он является гонадо- и тератотоксичным препаратом.

Если пациенту все-таки были назначены цитостатики, то каждую неделю он должен будет сдавать кровь на общий анализ (в течение первых 30 дней от начала лечения). Затем кровь сдается 1-2 раза в 14-28 дней. Если терапия проводится с использованием Циклофосфамида, то каждую неделю больной должен приносить мочу на анализ. Важно оценивать ее состояние и контролировать появление крови в урине. Такой контроль в лечении на дому осуществить бывает сложно, поэтому подобную схему терапии применяют не всегда.

В качестве альтернативы для лечения ИФА применяют антифиброзные препараты, а именно: Колхицин, Интерфероны, Пирфенидон, D-пеницилламин.

D-пеницилламин – это первый антифиброзный препарат, который начали применять для лечения ИФА. Он не дает формироваться поперечным связям коллагена, поэтому фибрин не может образовываться. Максимальную эффективность это средство показывает в терапии фиброзирующих альвеолитов, которые развиваются на фоне системных патологий соединительной ткани. В современной практике это средство используют не часто, так как оно способно вызывать ряд побочных эффектов, например, нефротический синдром. Если терапия больному показана, то ему назначают по 0,3 г в сутки в течение 3-5 месяцев, а после по 0,15 г в сутки в течение 1-1,5 лет.

Ученые надеются, что применение интерферонов позволит справиться с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Они препятствуют прорастанию фибробластов и матричного протеина в клетки легочной ткани.

Третий перспективный препарат для лечения ИФА – это Пирфенидон. Он блокирует митогенные эффекты цитокинов и уменьшает выработку экстрацеллюлярного матрикса.

Еще один вариант лечения ИФА базируется на использовании антиоксидантов, так как нарушение соотношения в системе «оксиданты-антиоксиданты» приводят к повреждению и воспалению ткани легких. Больным назначают Ацетилцистеин по 1,8 г/стуки в течение 3 месяцев, а также витамин Е по 0,2-0,6 г в сутки.

Радикальный способ лечения патологии – это трансплантация легких. Выживаемость больных в течение 3 лет после операции составляет 60%. Однако многие пациенты с ИФА находятся в пожилом возрасте, поэтому перенести такое вмешательство они не могут.

Лечение осложнений

Если у пациента развивается инфекция органов дыхания, то ему назначают антибиотики и антимикотики. Врачи настаивают на постановке таким больным прививки от гриппа и от пневмококковой инфекции. Терапия легочной гипертензии и декомпенсированного хронического легочного сердца проводится по соответствующим протоколам.

Если у пациента манифестирует гипоксемия, то ему показана терапия кислородом. Это дает возможность снизить одышку и повысить переносимость физических нагрузок пациентом.

Прогноз

Прогноз у пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 2,9 лет.

Прогноз несколько лучше у больных женщин, у молодых пациентов, но лишь при условии, что заболевание длится не более года. Также улучшает прогноз положительный ответ организма на лечение глюкокортикостероидами.

Чаще всего пациенты погибают от дыхательной и легочно-сердечной недостаточности. Эти осложнения развиваются по причине прогрессирования ИФА. Также летальный исход может случиться из-за рака легких.

Автор статьи: Алексеева Мария Юрьевна | Терапевт

О враче: С 2010 по 2016 гг. практикующий врач терапевтического стационара центральной медико-санитарной части №21, город электросталь. С 2016 года работает в диагностическом центре №3.